Di antara semua penemuan dalam biologi manusia yang relevan dengan epidemi obesitas global, pemahaman kita tentang leptin menempati posisi sentral. Leptin, sering dijuluki sebagai ‘hormon kenyang’ atau ‘hormon kejenuhan’, adalah adipokin—hormon yang diproduksi terutama oleh sel-sel lemak (adiposit). Perannya jauh melampaui sekadar memberi tahu kita kapan harus berhenti makan; ia adalah jembatan komunikasi vital antara cadangan energi tubuh jangka panjang (lemak) dan pusat kontrol metabolisme di otak.
Penemuan leptin pada tahun 1994 membuka babak baru dalam penelitian metabolisme. Sebelum penemuan ini, jaringan adiposa dianggap pasif, hanya berfungsi sebagai tempat penyimpanan energi. Kini, kita tahu bahwa jaringan lemak adalah organ endokrin yang aktif, secara konstan memancarkan sinyal kimiawi yang mengatur hampir setiap fungsi fisiologis, mulai dari nafsu makan, reproduksi, hingga respons imun. Namun, ironisnya, meskipun individu obesitas memiliki kadar leptin yang sangat tinggi—mencerminkan cadangan lemak yang besar—mereka gagal merespons sinyal kenyang ini, sebuah fenomena yang dikenal sebagai resistensi leptin, yang menjadi inti dari sebagian besar patologi berat badan modern.
Untuk memahami mengapa leptin sangat penting, kita harus menyelami struktur dan sumbernya. Leptin dikodekan oleh gen ob (obesitas) pada kromosom 7 manusia. Hormon ini berbentuk protein non-glikosilasi yang memiliki kemiripan struktural dengan anggota keluarga sitokin heliks panjang, seperti interleukin-6 (IL-6).
Meskipun adiposit putih adalah produsen utama, leptin juga diproduksi dalam jumlah kecil di lokasi lain, termasuk plasenta (selama kehamilan), epitel lambung, otot rangka, dan bahkan sel-sel tulang (osteoblas). Namun, konsentrasi leptin dalam sirkulasi perifer sangat berkorelasi positif dengan total massa lemak tubuh. Ini adalah logika dasar sistem kontrol energi: semakin besar cadangan energi (semakin banyak lemak), semakin banyak sinyal kenyang yang harus dikirim ke otak. Sekresi leptin terjadi secara pulsatil, tetapi kadarnya cenderung mengikuti ritme sirkadian, seringkali mencapai puncaknya pada malam hari dan menurun pada pagi hari, yang mungkin memengaruhi pola makan kita.
Aksi biologis leptin dimediasi melalui ikatan pada reseptor spesifik yang dikenal sebagai LepR (Leptin Receptor), yang termasuk dalam superfamili reseptor sitokin Kelas I. Reseptor ini memiliki beberapa isoform yang dihasilkan melalui splicing RNA messenger alternatif, masing-masing memiliki peran yang berbeda:
Setelah leptin terikat pada LepR-b di permukaan neuron hipotalamus, ia memicu kaskade sinyal intraseluler. Mekanisme utama yang terlibat adalah aktivasi Janus Kinase (JAK). Secara khusus, JAK2 yang terikat pada domain intraseluler reseptor akan terfosforilasi. JAK2 yang teraktivasi kemudian memfosforilasi residu tirosin pada reseptor, menciptakan situs ikatan untuk molekul Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3). STAT3 kemudian difosforilasi, berdimerisasi, dan bermigrasi ke nukleus, di mana ia bertindak sebagai faktor transkripsi. Aktivasi STAT3 ini adalah langkah kritis yang mendorong perubahan ekspresi gen yang bertanggung jawab atas penghambatan nafsu makan dan peningkatan pengeluaran energi.
Sistem biologi memerlukan mekanisme 'rem' untuk mencegah sinyal berlebihan. Pada jalur leptin, protein Suppressor of Cytokine Signaling 3 (SOCS3) memainkan peran ini. SOCS3 diinduksi oleh sinyal STAT3 yang sama dan membentuk lingkaran umpan balik negatif. SOCS3 akan mengikat LepR-b dan menghambat aktivasi JAK2. Overekspresi SOCS3 atau aktivasi kronisnya, seringkali dipicu oleh inflamasi, adalah salah satu jalur molekuler utama yang menyebabkan resistensi leptin.
Hipotalamus, wilayah kecil di otak, bertindak sebagai termostat energi tubuh. Di sinilah sinyal perifer dari leptin, ghrelin, dan insulin terintegrasi untuk mengatur keseimbangan antara asupan makanan (anabolik) dan pengeluaran energi (katabolik). Nukleus Arkuata (ARC) adalah garda terdepan penerima sinyal leptin.
ARC mengandung dua populasi neuron yang berlawanan, yang keduanya mengekspresikan reseptor LepR-b:
Populasi ini mengekspresikan Proopiomelanocortin (POMC) dan Cocaine and Amphetamine Regulated Transcript (CART). Ketika kadar leptin tinggi (tubuh memiliki cukup energi), leptin menstimulasi neuron POMC/CART. Aktivasi POMC mengarah pada pelepasan α-MSH (alpha-Melanocyte Stimulating Hormone), yang bertindak pada reseptor Melanokortin-4 (MC4R) di Nukleus Paraventrikular (PVN) dan wilayah otak lainnya, menghasilkan rasa kenyang, mengurangi asupan makanan, dan meningkatkan pengeluaran energi.
Populasi ini mengekspresikan Neuropeptide Y (NPY) dan Agouti-related Protein (AgRP). Neuron NPY/AgRP adalah stimulator nafsu makan yang sangat kuat. Ketika kadar leptin rendah (sinyal kelaparan atau kekurangan energi), sinyal pada neuron ini dilepaskan. Sebaliknya, ketika kadar leptin tinggi, leptin secara efektif menghambat aktivitas neuron NPY/AgRP. Penghambatan ini menghentikan sinyal lapar, memastikan tubuh tidak mencari makanan saat cadangan energinya melimpah.
Peran utama leptin adalah memberikan gambaran status energi jangka panjang. Ketika seseorang kehilangan berat badan, massa adiposa berkurang, menyebabkan penurunan drastis kadar leptin. Penurunan leptin ini tidak hanya mengurangi stimulasi POMC (mengurangi kenyang) tetapi juga melepaskan rem pada neuron NPY/AgRP (meningkatkan lapar). Ini adalah komponen kunci dari respons adaptif termogenik dan metabolik yang membuat diet jangka panjang sangat sulit—tubuh melawan kehilangan berat badan dengan meningkatkan rasa lapar dan mengurangi pengeluaran energi (penghematan kalori). Fenomena ini, yang dikenal sebagai 'penyesuaian metabolisme' atau metabolic adaptation, didominasi oleh penurunan sinyal leptin.
Jika leptin adalah sinyal kenyang, mengapa orang obesitas—yang memiliki kadar leptin jauh lebih tinggi daripada orang kurus—tetap merasa lapar dan terus makan? Jawabannya terletak pada resistensi leptin. Ini adalah kondisi di mana otak (khususnya hipotalamus) tidak lagi dapat merespons atau 'mendengar' sinyal leptin yang melimpah, mirip dengan resistensi insulin di jaringan perifer.
Resistensi leptin bukan disebabkan oleh satu masalah tunggal, melainkan merupakan hasil dari interaksi kompleks antara masalah transportasi, inflamasi, dan defek sinyal intraseluler:
Meskipun leptin diproduksi di perifer, ia harus melintasi sawar darah otak (BBB) untuk mencapai neuron target di hipotalamus. Proses ini difasilitasi oleh sistem transpor jenuh, yang melibatkan isoform pendek reseptor LepR-a. Pada kondisi obesitas dan hiperleptinemia kronis, sistem transpor ini menjadi jenuh atau rusak. Akibatnya, sebagian besar leptin tetap berada di sirkulasi perifer, gagal mencapai konsentrasi yang cukup di cairan serebrospinal (CSF) untuk mengaktifkan reseptor LepR-b secara efektif. Ini menciptakan kesenjangan antara kadar leptin perifer yang tinggi dan kadar leptin di otak yang fungsional.
Jaringan adiposa yang berlebihan, terutama lemak visceral, melepaskan sitokin pro-inflamasi (seperti TNF-α, IL-6). Inflamasi kronis tingkat rendah yang terkait dengan obesitas adalah pendorong utama resistensi leptin di tingkat seluler. Sitokin ini mengaktifkan jalur sinyal intraseluler yang secara langsung mengganggu transduksi sinyal leptin, termasuk jalur JNK (c-Jun N-terminal kinase) dan IKK (IκB kinase). Mekanisme yang paling jelas adalah peningkatan ekspresi SOCS3, yang secara kuat menghambat fosforilasi JAK2, memutus kaskade sinyal leptin sebelum STAT3 dapat diaktifkan.
Diet tinggi lemak jenuh dapat menyebabkan akumulasi lipid ektopik di hipotalamus, memicu stres retikulum endoplasma (ER). ER stress mengaktifkan program pensinyalan yang juga berkontribusi pada defek pensinyalan leptin dan insulin, lebih lanjut memperburuk kondisi resistensi.
Resistensi leptin memutarbalikkan sistem kontrol energi tubuh, mengunci tubuh dalam mode "kelaparan" meskipun memiliki kelebihan energi. Konsekuensinya meliputi:
Meskipun peran leptin dalam pengaturan nafsu makan di otak adalah yang paling terkenal, hormon ini memiliki fungsi pleiotropik yang memengaruhi banyak sistem organ lain, menegaskan perannya sebagai pengawas status energi global tubuh.
Leptin memiliki efek sensitif insulin. Ia meningkatkan ambilan glukosa di otot dan menekan produksi glukosa hepatik (glukoneogenesis). Pada model hewan, pemberian leptin terbukti secara dramatis memperbaiki diabetes yang diinduksi obesitas, bahkan tanpa penurunan berat badan yang signifikan. Ini menunjukkan bahwa efek metabolik leptin bisa independen dari efeknya pada asupan makanan. Resistensi leptin, oleh karena itu, seringkali berjalan beriringan dengan resistensi insulin, mempercepat perkembangan sindrom metabolik dan Diabetes Melitus Tipe 2 (DMT2).
Mekanisme ini melibatkan aksi sentral: stimulasi LepR di hipotalamus mengaktifkan eferen saraf otonom yang memengaruhi hati, otot, dan pankreas. Sinyal leptin yang utuh mengurangi lipolisis di jaringan adiposa perifer dan membalikkan deposisi lipid ektopik di organ non-adiposa (hati dan otot), yang merupakan penyebab utama resistensi insulin jaringan.
Leptin adalah sinyal izin (permissive signal) yang penting untuk pubertas dan kesuburan. Sistem reproduksi bersifat sangat mahal secara energi; jika cadangan energi tubuh tidak memadai (misalnya, pada kasus kelaparan, anoreksia, atau olahraga berlebihan), reproduksi dihambat. Leptin bertindak sebagai sensor energi yang memberi sinyal kepada poros hipotalamus-hipofisis-gonad (HPG) bahwa cadangan lemak cukup untuk menopang kehamilan dan menyusui.
Leptin menstimulasi pelepasan Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) di hipotalamus, yang memulai kaskade hormonal yang mengarah pada produksi hormon seks. Pada perempuan dengan amenore hipotalamus (hilangnya periode menstruasi karena kekurangan energi), kadar leptin yang sangat rendah mencerminkan status energi yang kritis, dan pemberian leptin dapat memulihkan siklus menstruasi.
Karena leptin berbagi struktur dengan sitokin, tidak mengherankan jika ia memengaruhi sistem kekebalan. Leptin sering digambarkan sebagai jembatan antara status energi dan fungsi imun. Kadar leptin yang rendah (malnutrisi) menekan kekebalan, sementara kadar leptin yang tinggi (obesitas) bersifat pro-inflamasi.
Meskipun pada awalnya diperkirakan bahwa lemak tubuh secara langsung menguntungkan tulang, penelitian menunjukkan peran kompleks leptin. Leptin bertindak secara sentral (melalui hipotalamus) untuk menekan pembentukan tulang, tetapi juga bertindak secara perifer (langsung pada osteoblas) untuk mempromosikannya. Umumnya, orang obesitas memiliki kepadatan mineral tulang (BMD) yang tinggi, tetapi mekanisme sentral tampaknya mengatur ulang prioritas energi: jika energi berlebihan, tubuh dapat mengalokasikan lebih banyak sumber daya untuk pemeliharaan tulang.
Meskipun resistensi leptin adalah masalah umum pada jutaan orang dengan obesitas multifaktorial, ada kondisi genetik langka yang menawarkan wawasan mendalam tentang peran vital leptin: Defisiensi Leptin Kongenital.
Ini adalah kondisi genetik yang sangat langka yang disebabkan oleh mutasi non-fungsional pada gen ob, yang mengakibatkan ketidakmampuan untuk memproduksi leptin yang fungsional. Individu yang lahir dengan kondisi ini (biasanya didiagnosis di masa kanak-kanak) mengalami hiperfagia masif dan obesitas morbiditas dini. Karena tubuh mereka secara konstan mengirimkan sinyal kelaparan (karena ketiadaan leptin), mereka memiliki dorongan tak terpuaskan untuk makan.
Gejala kunci defisiensi leptin kongenital meliputi:
Kondisi ini menjadi bukti klinis terbaik bahwa leptin berfungsi sebagai regulator adipositas: tanpanya, sistem kontrol energi gagal total.
Kasus defisiensi kongenital adalah satu-satunya skenario di mana pemberian leptin eksogen (Metreleptin, leptin rekombinan manusia) menghasilkan efek dramatis yang diinginkan. Setelah terapi dimulai, nafsu makan pasien segera kembali normal, dan mereka mengalami penurunan berat badan yang signifikan dan berkelanjutan, serta perbaikan fungsi endokrin dan imun. Penggunaan Metreleptin disetujui untuk pengobatan defisiensi leptin, tetapi bukan untuk obesitas umum yang ditandai dengan resistensi leptin.
Selain defisiensi genetik, Metreleptin juga digunakan untuk mengobati lipodistrofi, kondisi di mana tubuh tidak dapat menyimpan lemak secara normal (lemak ektopik), yang menyebabkan kadar leptin yang sangat rendah dan komplikasi metabolik parah seperti diabetes yang tidak terkontrol.
Tantangan terbesar dalam pengobatan obesitas adalah resistensi leptin. Memberikan leptin tambahan kepada orang obesitas (yang sudah hiperleptinemik) sama seperti berteriak pada seseorang yang memakai penyumbat telinga; volumenya sudah maksimal, masalahnya ada pada penerimaan sinyal. Oleh karena itu, strategi terapeutik berfokus pada sensitisasi ulang otak terhadap leptin.
Mengingat bahwa inflamasi kronis adalah penyebab utama resistensi leptin di hipotalamus (melalui induksi SOCS3), intervensi yang mengurangi peradangan dapat meningkatkan sensitivitas leptin. Ini termasuk:
Latihan fisik telah berulang kali ditunjukkan sebagai alat yang ampuh untuk meningkatkan sensitivitas leptin. Meskipun dampak langsung olahraga terhadap kadar leptin serum (penurunan jangka pendek setelah latihan intens) bersifat sementara, efek jangka panjang olahraga teratur bersifat sensitif:
Penelitian terbaru menunjukkan bahwa komposisi mikrobiota usus (flora bakteri) memainkan peran tidak langsung namun signifikan dalam pengaturan leptin. Disbiosis (ketidakseimbangan mikrobiota) dapat meningkatkan permeabilitas usus, memungkinkan zat-zat inflamasi (seperti lipopolisakarida/LPS) memasuki sirkulasi. LPS adalah pemicu kuat inflamasi, dan ketika mencapai otak, ia dapat mengaktifkan mikroglia dan sel glia, memicu pelepasan sitokin inflamasi yang menyebabkan resistensi leptin. Oleh karena itu, intervensi diet (probiotik, prebiotik, serat) untuk memperbaiki kesehatan usus dapat menjadi strategi jangka panjang untuk mengatasi resistensi sentral.
Leptin tidak bekerja dalam isolasi; ia adalah bagian dari jejaring kompleks hormon peptida yang mengatur keseimbangan energi, seringkali berinteraksi dengan hormon lain secara sinergis atau antagonistik.
Ghrelin, sering disebut 'hormon lapar', adalah antagonis utama leptin. Ghrelin diproduksi terutama di lambung dan kadarnya meningkat sebelum makan (memicu lapar) dan turun setelah makan. Leptin bertindak sebagai sinyal kepenuhan jangka panjang, sementara ghrelin adalah sinyal lapar jangka pendek. Pada individu yang berhasil menurunkan berat badan, terjadi perubahan yang tidak menguntungkan: kadar leptin turun drastis (memicu lapar), sementara kadar ghrelin seringkali tetap tinggi atau bahkan meningkat (mempertahankan rasa lapar), yang secara kolektif mendorong kembalinya berat badan (efek yoyo).
Leptin dan insulin adalah dua hormon anabolik utama yang mencerminkan status energi. Keduanya bersirkulasi secara proporsional dengan massa lemak dan keduanya bertindak di hipotalamus untuk menekan nafsu makan dan meningkatkan pengeluaran energi. Namun, resistensi terhadap kedua hormon ini sering terjadi secara bersamaan. Insulin dapat memengaruhi sensitivitas leptin, dan sebaliknya, leptin dapat memengaruhi pensinyalan insulin. Resistensi leptin sering mendahului atau memperburuk resistensi insulin, menunjukkan jalur pensinyalan yang tumpang tindih, termasuk ketergantungan pada fungsi JAK/STAT3 dan pencegahan inflamasi.
Peptida usus seperti Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) dan Peptide YY (PYY) dilepaskan setelah makan dan bertindak untuk meningkatkan rasa kenyang jangka pendek. Obat-obatan obesitas modern sering meniru aksi GLP-1. Meskipun leptin bekerja pada skala jam hingga hari untuk mempertahankan berat badan, GLP-1 dan PYY bekerja pada skala menit hingga jam. Kombinasi aksi sentral jangka panjang leptin dengan sinyal kenyang perifer akut dari peptida usus diperkirakan mewakili jalur kontrol nafsu makan yang paling kuat.
Dalam upaya mengatasi obesitas, penelitian saat ini bergeser ke agonis reseptor ganda. Misalnya, agonis yang meniru aksi GLP-1 (meningkatkan kenyang) sekaligus meningkatkan sensitivitas leptin di otak mungkin mewakili strategi pengobatan generasi berikutnya. Idenya adalah menggunakan sinyal perifer untuk mengurangi asupan, sementara secara bersamaan memperbaiki kemampuan otak untuk mendengarkan sinyal energi jangka panjang.
Memahami resistensi leptin adalah kunci untuk mengembangkan pengobatan obesitas yang efektif. Penelitian terus mengeksplorasi target molekuler di luar JAK/STAT3 untuk mem-bypass atau memperbaiki resistensi sentral.
Karena kegagalan transpor melintasi sawar darah otak merupakan penyebab utama resistensi, salah satu area penelitian yang menjanjikan adalah rekayasa molekul leptin baru yang lebih efisien dalam melintasi BBB. Ini bisa melibatkan konjugasi leptin dengan antibodi yang menargetkan reseptor transpor yang ada (seperti reseptor transferin) atau pengembangan varian leptin yang tidak dikenali oleh mekanisme jenuh di BBB.
Penghambatan SOCS3 adalah target terapeutik yang menarik. Jika ilmuwan dapat mengembangkan obat yang secara spesifik menekan ekspresi atau aktivitas SOCS3 di neuron hipotalamus, maka sinyal leptin dapat dipulihkan meskipun ada inflamasi kronis. Ini akan secara efektif menyensitisasi ulang otak terhadap kadar leptin tinggi yang sudah ada pada individu obesitas.
Leptin juga telah terlibat dalam patogenesis penyakit neurodegeneratif. Resistensi leptin tidak hanya terjadi di pusat energi, tetapi juga di area kognitif otak. Disfungsi sinyal leptin dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit Alzheimer dan demensia, karena leptin terlibat dalam plastisitas sinaptik dan perlindungan neuron. Mempertahankan sensitivitas leptin yang sehat seiring bertambahnya usia mungkin menjadi strategi penting dalam pencegahan gangguan kognitif terkait usia.
Respon terhadap kadar leptin sangat bervariasi antar individu, seringkali dipengaruhi oleh variasi genetik (polimorfisme) pada gen LepR atau gen-gen yang terlibat dalam jalur pensinyalan. Penelitian di masa depan akan menggunakan pendekatan genomik yang dipersonalisasi untuk mengidentifikasi individu yang mungkin memiliki defek transpor atau defek pensinyalan yang lebih parah, sehingga memungkinkan intervensi diet dan farmakologis yang disesuaikan secara individual.
Leptin adalah lebih dari sekadar hormon kenyang; ia adalah perwujudan biokimia dari homeostasis energi jangka panjang. Ia memastikan bahwa pengeluaran energi dan fungsi vital (reproduksi, kekebalan) hanya dipertahankan ketika cadangan energi memadai. Kisah obesitas modern sebagian besar adalah kisah kegagalan komunikasi ini, di mana kelimpahan energi (lemak berlebih dan hiperleptinemia) tidak diterjemahkan menjadi respons biologis yang sesuai.
Mengatasi epidemi obesitas memerlukan lebih dari sekadar menghitung kalori; ini membutuhkan pemulihan sensitivitas leptin. Intervensi yang fokus pada peningkatan kualitas diet (mengurangi inflamasi), mempromosikan aktivitas fisik (untuk meningkatkan transpor dan sensitisasi), dan menjaga kesehatan mikrobiota usus merupakan langkah-langkah non-farmakologis yang paling menjanjikan dalam mengembalikan otak ke kondisi di mana ia dapat 'mendengar' sinyal leptin yang menjerit-jerit tentang cadangan energi yang berlebihan.
Penelitian terus menunjukkan bahwa dengan memahami detail kompleks dari setiap langkah dalam jalur leptin—mulai dari transpor melintasi BBB hingga aktivasi STAT3, dan interaksi dengan regulator negatif seperti SOCS3—kita dapat membuka kunci metabolisme yang telah lama terkunci oleh gaya hidup modern. Leptin tetap menjadi salah satu target penelitian endokrinologi yang paling penting, memegang janji untuk terapi yang tidak hanya mengurangi berat badan, tetapi juga memperbaiki kesehatan metabolik secara keseluruhan dan menstabilkan berat badan pada titik yang sehat secara berkelanjutan.
Kisah leptin mengajarkan kita bahwa dalam biologi, sinyal adalah segalanya. Ketika sinyal tersebut hilang atau tidak terdengar, seluruh sistem tubuh akan kacau, sebuah pelajaran yang relevan tidak hanya bagi individu yang berjuang dengan berat badan, tetapi juga bagi masa depan kesehatan publik global.
Di luar jalur JAK/STAT3 kanonik, sinyal leptin juga menggunakan jalur sinyal lain yang penting. Salah satunya adalah jalur Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK), khususnya ERK1/2. Aktivasi ERK oleh leptin juga berkontribusi pada regulasi ekspresi gen di hipotalamus, meskipun peran pastinya dalam nafsu makan masih diteliti. Selain itu, pensinyalan leptin dapat memengaruhi Forkhead box O1 (FoxO1), sebuah faktor transkripsi penting yang mengatur glukoneogenesis hati dan plastisitas neuron. Fosforilasi FoxO1 oleh jalur pensinyalan yang dipicu leptin menyebabkan ekspor FoxO1 dari nukleus, yang berkontribusi pada efek anoreksigenik.
Meskipun leptin diproduksi oleh adiposit matang, hormon ini juga terlibat dalam regulasi pembentukan sel lemak baru (adipogenesis). Leptin cenderung menghambat adipogenesis pada tahap awal diferensiasi adiposit, yang mungkin merupakan mekanisme umpan balik untuk membatasi pertumbuhan massa lemak. Leptin juga memengaruhi proliferasi dan diferensiasi sel progenitor adiposa (ASC). Regulasi negatif ini memastikan bahwa produksi leptin yang tinggi tidak secara simultan mendorong pembentukan tempat penyimpanan lemak baru tanpa batas.
Lemak cokelat (BAT) adalah jaringan termogenik yang membakar energi untuk menghasilkan panas, suatu proses yang penting untuk adaptasi terhadap dingin. Leptin memainkan peran penting dalam mengaktifkan BAT. Sinyal leptin sentral (di otak) meningkatkan aktivitas simpatis, yang kemudian menstimulasi BAT melalui pelepasan norepinefrin. Aktivasi BAT meningkatkan pengeluaran energi tubuh, salah satu mekanisme utama di mana leptin membantu menjaga keseimbangan energi. Resistensi leptin melemahkan aktivasi BAT ini, lebih lanjut berkontribusi pada penurunan pengeluaran energi basal pada individu obesitas.
Di jaringan otot rangka, leptin meningkatkan oksidasi asam lemak dan ambilan glukosa, yang berkontribusi pada penurunan akumulasi lipid intramioseluler (lemak dalam otot). Akumulasi lipid intramioseluler adalah ciri khas resistensi insulin otot. Dengan demikian, resistensi leptin di otot dapat memperburuk disfungsi mitokondria dan inefisiensi oksidasi lemak. Demikian pula di hati, leptin membantu mencegah steatosis hepatik (penyakit hati berlemak) dengan menghambat lipogenesis dan mendorong oksidasi lemak. Kegagalan sinyal leptin di hati adalah faktor pendorong dalam perkembangan penyakit hati berlemak non-alkoholik (NAFLD), yang merupakan komplikasi umum obesitas dan sindrom metabolik.
Salah satu tantangan terbesar dalam pengelolaan obesitas adalah menjaga berat badan setelah kehilangan berat badan. Setelah diet, kadar leptin turun jauh di bawah tingkat yang diprediksi oleh massa lemak baru mereka. Penurunan yang terlalu drastis ini menghasilkan sinyal lapar sentral yang kuat, mendorong pemulihan berat badan. Penelitian sedang mempertimbangkan apakah pemberian dosis leptin yang sangat rendah—cukup untuk mengembalikan kadarnya ke tingkat yang sesuai dengan berat badan baru, tetapi tidak terlalu tinggi sehingga memicu resistensi—dapat membantu mempertahankan penurunan berat badan. Strategi ini disebut Leptin Replacement Therapy pada individu yang mengalami penurunan berat badan, berbeda dengan pengobatan obesitas murni.
Pengembangan obat bergerak menuju agonis reseptor LepR yang dirancang untuk secara selektif mengaktifkan jalur sinyal tertentu (misalnya, hanya jalur yang mempromosikan kenyang dan metabolisme, sambil meminimalkan aktivasi jalur yang memicu inflamasi dan resistensi). Tantangannya adalah menemukan molekul kecil yang dapat meniru aksi leptin alami tetapi memiliki farmakokinetik yang lebih baik, efisiensi transpor BBB yang lebih tinggi, dan afinitas yang tinggi untuk LepR-b.
Regulasi makan tidak hanya didorong oleh energi homeostatis (lapar fisik) tetapi juga oleh sistem hedonik (keinginan dan kesenangan). Hipotalamus berinteraksi dengan area otak yang terkait dengan hadiah, khususnya sistem dopamin mesolimbik. Leptin memiliki peran penting dalam sistem ini: ketika leptin tinggi (energi melimpah), ia menekan sinyal hadiah yang terkait dengan makanan berkalori tinggi, mengurangi daya tarik makanan "lezat". Pada resistensi leptin, penekanan hedonik ini hilang. Akibatnya, individu obesitas tidak hanya lapar karena alasan energi (homeostasis) tetapi juga memiliki dorongan hedonik yang lebih besar untuk mencari makanan yang memuaskan. Intervensi yang menargetkan resistensi leptin dapat secara tidak langsung memperbaiki disregulasi sistem hadiah ini.
Di luar defisiensi monogenik yang langka, studi asosiasi genom luas (GWAS) terus mengidentifikasi polimorfisme umum yang memengaruhi variasi kadar leptin atau respons. Mengidentifikasi varian genetik yang membuat seseorang lebih rentan terhadap gangguan transpor leptin atau peningkatan ekspresi SOCS3 dapat memungkinkan skrining yang lebih akurat untuk risiko obesitas dan penentuan rejimen pengobatan yang paling mungkin berhasil, memindahkan pendekatan penanganan berat badan dari ‘satu ukuran untuk semua’ menjadi kedokteran yang sangat dipersonalisasi.
Sinyal leptin di hipotalamus juga penting untuk termoregulasi. Aktivasi BAT dan peningkatan pengeluaran energi yang dimediasi oleh sistem saraf simpatik (SNS) adalah mekanisme yang menjaga suhu tubuh. Penurunan kadar leptin, seperti yang terjadi saat diet atau kelaparan, menyebabkan penurunan suhu tubuh inti yang ringan sebagai upaya konservasi energi. Ini adalah bagian dari mekanisme adaptasi metabolik yang memperlambat penurunan berat badan. Dengan demikian, menjaga sinyal leptin yang kuat, bahkan selama penurunan berat badan, dapat membantu mempertahankan suhu tubuh dan pengeluaran energi yang lebih tinggi, meminimalkan adaptasi metabolisme yang merugikan. Fungsi termogenik leptin ini menegaskan bahwa hormon tersebut adalah pengawas metabolisme yang serbaguna, mengatur tidak hanya input energi (makanan) tetapi juga output energi (panas dan metabolisme dasar).
Semua aspek ini secara kolektif menegaskan bahwa Leptin bukanlah sekadar molekul tunggal, melainkan sebuah orkestrator yang sangat kompleks dari homeostasis energi, yang resistensinya menjadi tantangan biomedis terbesar di abad ini.